Publicado en 2015
Alexandra E Levitt, Anat Galor, Jayne S. Weiss, Elizabeth R. Felix, Eden R. Martin5, Dennis J. Patin, Konstantinos D. Sarantopoulos y Roy C. Levitt. Chronic dry eye symptoms after LASIK: parallels and lessons to be learned from other persistent post-operative pain disorders. 2015
Resumen
Laser assisted in Situ Keratomileusis (LASIK) es un procedimiento quirúrgico realizado a menudo para corregir defectos refractivos. La cirugía LASIK consiste realizar una incisión en el flap de la córnea y extirpar el estroma subyacente, lo que provoca daños en los nervios corneales. A pesar de esto, la epidemiología del dolor persistente y otras consecuencias a largo plazo después de someterse a LASIK no son comprendidas correctamente. Los datos disponibles sugieren que aproximadamente entre un 20-55% de los pacientes informan de síntomas oculares persistentes (generalmente observados al menos 6 meses después de la operación) después de la cirugía LASIK. Inicialmente se creía que dichos síntomas estaban causados por sequedad ocular superficial y se denominó como “ojo seco”. En la actualidad se sabe que el daño en el nervio corneal producido por la cirugía LASIK se asemeja a la neuroplasticidad patológica asociada a otras formas de dolor post-operatorio persistente. En pacientes vulnerables, estos cambios neuropatológicos, que incluyen la sensibilización periférica, la sensibilización central y la modulación descendente alterada, pueden constituir la base de determinados síntomas persistentes de ojo seco después de la cirugía LASIK. El presente análisis se centra en la epidemiología conocida de los síntomas posteriores a LASIK y discute los mecanismos del dolor post-operatorio persistente debido a la lesión nerviosa que pueden ser relevantes para los pacientes afectados. Así mismo, se discuten las opciones potenciales de prevención y tratamiento potencial basadas en los enfoques utilizados para otras formas de dolor post-operatorio persistente y su aplicación a los pacientes de LASIK.
Palabras clave: LASIK, queratecctomía fotorrefractiva, ojo seco, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio persistente, fotoalodinia, sensibilización periférica, sensibilización central.
Introducción: lesión del nervio ocular después de LASIK y evidencia del dolor ocular persistente.
Laser assisted in Situ Keratomileusis (LASIK) es un procedimiento habitual para corregir defectos refractivos que se realiza en aproximadamente 650.000 pacientes al año en EE.UU. LASIK implica la creación de un colgajo superficial del epitelio corneal y el estroma anterior, que se retrae para permitir la ablación del tejido subyacente, corrigiendo así el error de refracción y la mejora de la agudeza visual. Los pacientes suelen estar satisfechos con los resultados tras el procedimiento, pero se dan casos de efectos secundarios, principalmente bajo la forma de sensaciones oculares molestas descritas como sequedad, ardor y molestias. Estos síntomas, considerados como típicos de ojo seco, presentan una severidad variable pero los efectos en la calidad de vida pueden ser significativos. Se han utilizado estudios prácticos para cuantificar las experiencias y preferencias de los pacientes en lo referente a un estado de enfermedad y, por esta métrica, los síntomas moderados a severos de ojo seco son equivalentes a angina de moderada a severa o a diálisis hospitalaria, mientras que los síntomas de ojo seco leve son equivalentes a migrañas severas. Existe un número creciente de publicaciones que indican que estas manifestaciones de molestias oculares, comúnmente descritas como síntomas de “ojo seco”, son más correctamente entendibles como dolor corneal. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor como “una experiencia emocional y sensitiva desagradable asociada con un daño tisular real o potencial o descrito en términos de dicho daño”; una amplia definición que sin duda engloba la experiencia de las personas con los síntomas de ojo seco descritos anteriormente. Por otra parte, existe un gran número de evidencias que respaldan el razonamiento de que el dolor ocular persistente que algunos pacientes experimentan posteriormente a LASIK es una manifestación de neuropatía corneal y del desarrollo de la sensibilidad central.
Cualitativamente, los síntomas descritos posteriores a LASIK que tradicionalmente han sido conceptualizados como “ojo seco” son similares a otras formas de dolor persistente tras una lesión nerviosa, indicando así que el dolor superficial ocular que surge después de LASIK representa una hipersensitividad patológica de los nervios somatosensoriales del ojo. Los síntomas relatados frecuentemente por los pacientes con dolor crónico tras una lesión nerviosa incluyen ardor y dolor provocado por el tacto, calor o frío, dolor debido al contacto con la luz u otros estímulos inocuos (alodinia), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia) y la expansión de esta aumentada sensibilidad al dolor más allá del área de dolor inicial (hiperalgesia secundaria). En el ojo estas propiedades fundamentales permanecen con elicitores únicos, por ejemplo, la alodinia al viento, a las gotas de solución salina para los ojos o a la luz (fotoalodinia o fotofobia) y a la presencia de dolor espontáneo y disestesias (ardor). También es frecuente la hiperalgesia secundaria, cuyos pacientes con dolor neuropático corneal suelen experimentar un intenso dolor esclerotical o corneal, además de dolor a lo largo de la distribución V1/V2 (incluyendo el aumento de migrañas, dolor facial, articulación temporomandibular, etc.). Más aún, estos síntomas de dolor superficial ocular pueden estar presentes sin alteraciones perceptibles de los parámetros de la película lacrimal y acompañados por patrones de tinción/coloración normales o casi normales de la córnea, utilizados como indicadores de patología de la superficie corneal.
Se ha informado tanto de dolor ocular a largo plazo y malestar después de LASIK. Casi todos los pacientes presentan al menos síntomas leves después de la operación y un 20-55% de los pacientes presenta síntomas persistentes, definidos como síntomas presentes a los 6 meses o más después de la operación [Tabla 1]
LASIK provoca daños de la inervación corneal
Neuroanatomía corneal y transmisión del dolor
La córnea está inervada por ramas del nervio nasociliar, una rama de V1, la división oftálmica del nervio trigémino. Los nervios entran en la periferia de manera radial y pierden su capa de mielina cerca del limbo, la unión entre la córnea y la esclerótica. La mayoría de las fibras nerviosas corneales ( el plexo nervioso subbasal) están situadas en el tercio anterior del estroma y con el tiempo giran 90 grados para encajar entre las células del epitelio superficial, muy cerca de la superficie oficial. Los nociceptores corneales tienen sus cuerpos celulares primarios en el ganglio trigémino y su primera sinapsis en la zona de transición del subnúcleo interpolar trigémino al subnúcleo caudal (Vi/Vc), y en la zona de transición del subnúcleo caudal al cervical superior (Vc/C1-2). Los axones de segundo orden se originan en el complejo nuclear trigémino espinal, en intersección, uniéndose a las vías espinotalámicas contralaterales y forman una sinapsis en el tálamo. Seguidamente, las neuronas de tercer orden transmiten información a los centros supraespinales, incluyendo regiones subcorticales y el córtex somatosensorial. Por otra parte, existen vías moduladoras descendientes, que tienen su origen en diferentes áreas del sistema nervioso central, el cual modula las señales entrantes de dolor y, por lo tanto, la percepción del dolor. Se espera que el daño del nervio corneal altere estas vías ascendientes y descendientes, representando así el sustrato del dolor crónico.
Mecanismos de la neurotransmisión corneal que pueden verse alterados por LASIK
Los nociceptores corneales presentan tres tipos diferentes: aproximadamente el 20% son mecanoreceptores A8 que transmiten el dolor agudo; el 70% son polimodales, y el 10% son termorreceptores del frío Fibra C. Existen también evidencias de la posible existencia de otro tipo de receptores que se activan solamente con la inflamación local. Las neuronas mecanorreceptoras del tipo A8 son las que más rápido conducen los impulsos nerviosos, y, principalmente, parecen transmitir señales en respuesta a las agresiones mecánicas a la superficie ocular y podrían ser responsables del dolor de tipo agudo provocado por un agente externo. Las fibras receptoras polimodales (el tipo más frecuente) responden a los estímulos mecánicos, térmicos y químicos, así como desempeñan la función de mediadores endógenos. Se cree que la sensibilización patológica de este tipo de fibra, probablemente mediada en parte por receptores de potencial transitorio (TRP), incluyendo el receptor vaniloide TRP, TRPV1, desempeña un papel en la patogénesis del dolor neuropático posterior al daño del nervio corneal. También se cree que los receptores polimodales son relevantes en el lagrimeo reflexivo posterior a la irritación de la superficie corneal. Finalmente, los termorreceptores de frío de fibra del tipo C, muy sensibles a los cambios de temperatura inferiores a los 0,5ºC en la superficie corneal, desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la secreción lagrimal basal (en contraposición a la secreción lagrimal inducida mediada por los receptores polimodales). El disparo tónico tiene lugar en el escenario de una temperatura corneal normal de 34-35°C. A medida que la película lagrimal se evapora en ausencia de parpadeo, la temperatura de la superficie ocular cae en aproximadamente 0,3°C por segundo y la tasa de disparo aumenta, estabilizándose finalmente a una frecuencia mayor proporcional a la temperatura corneal actual. Como ocurre en otros lugares del cuerpo, la magnitud de la respuesta excitadora es posiblemente dependiente tanto de la frecuencia de disparo como del volumen total de receptores activos. Por lo tanto, si el número total de fibras aferentes desciende, como sucede en casos de enfermedad corneal, envejecimiento o quizás tras la cirugía refractiva, se espera que disminuya el lagrimeo basal dependiente del frío. La termorregulación de estas fibras está ampliamente mediada por TRPM8, un canal iónico dependiente del frío. TRMP8 -/- se descubrió que los ratones KO tienen la mitad de la secreción lagrimal basal que sus homólogos salvajes, lo que demuestra que la idea de que el disparo tónico de estos receptores desempeña un papel relevante en la mantención de la secreción lagrimal basal. Estos ratones conservaban el lagrimeo inducido por irritación, un fenómeno mediado por los receptores polimodales independientes del canal TRPM8 (como se describió anteriormente). Además de los tres principales tipos de fibras nerviosas de la córnea, existen poblaciones diferenciadas definidas por indicadores neuroquímicos, que se resumen en la Tabla 2, adaptadas a partir del texto de Shaheen et al.
Daño persistente en el plexo subbasal después de LASIK
Debido a su procedimiento cortar un colgajo y la ablación de la córnea subyacente), LASIK conlleva daños en los nervios de la córnea del plexo sub-basilar y la diminución de la sensibilidad corneal. Inmediatamente después de la operación, la mayoría de los pacientes experimenta hipoetesia corneal, que vuelve a los valores normales en 6-12 meses en algunos casos (pero no en todos). Sin embargo, a pesar de que la sensibilidad corneal puede normalizarse, existe un daño permanente del plexo nervioso sub-basilar; en estudios realizados en un seguimiento de hasta 5 años después de la operación, nunca se llegó a probar que la densidad del plexo nervioso sub-basilar volviese a los niveles previos a LASIK. En un pequeño estudio prospectivo no comparativo, una serie de 48 pacientes que se habían sometido a LASIK bilateral, tanto la sensación corneal como conjuntival habían descendido desde los niveles preoperatorios de forma significativa hasta 16 meses tras el procedimiento. Inicialmente, la hipoestesia se asoció tanto con el aumento de las calificaciones severas de los síntomas (síntomas de ojo seco, incluyendo el dolor), como con los signos de patología ocular superficial (anomalías en el test de Schimer, tinción corneal). Sin embargo, a pesar que los signos objetivos de daño volvieron a los niveles basales a los 12 meses, los síntomas permanecieron significativamente elevados respecto al valor basal a los 16 meses (el punto final del tiempo). En múltiples estudios se ha informado de esta correlación entre la hipoestesia corneal y la severidad de los síntomas tanto en casos post-LASIK como en pacientes con ojo seco idiopático. En otro estudio realizado a pacientes de LASIK, se ha informado también de síntomas crónicos sin anomalías corneales objetivas de 2 a 5 años después de la operación. La persistencia del dolor junto a la ausencia de lesiones periféricas objetivas es un patrón consistente con el desarrollo del dolor neuropático ocular, y hallado en síndromes de dolor neuropático en otras partes del cuerpo.
Igualmente paradójicos son los hallazgos de disminución de la sensibilidad corneal y los hallazgos de un aumento del dolor e irritación (p. ej. como se ve en la diabetes y otras neuropatías).
Mecanismos de la neuroplasticidad patológica tras la lesión inducida por LASIK
El desarrollo del dolor ocular neuropático probablemente sea una consecuencia de los cambios neuroplásticos que tienen lugar después de una lesión inducida en el nervio ocular por LASIK. Esta remodelación neuronal implica vías periféricas y centrales, así como la modulación descendente.
La sensibilización periférica es fundamentalmente el fenómeno de hiperexcitabilidad del nociceptor tras la lesión. Conlleva el incremento de la activación de los canales iónicos y su conductividad, un aumento de la expresión de los receptores y canales en la membrana celular y cambios en la expresión génica inducida después de la inflamación en respuesta a una lesión local. En conjunto, estos cambios tienen como resultado la reducción del umbral y el aumento de la capacidad de respuesta de las neuronas nociceptivas periféricas a la estimulación de sus campos receptivos.
El disparo prolongado de los nociceptores periféricos puede tener como resultado cambios neuropáticos en el sistema nervioso central, un proceso denominado sensibilización central. Al igual que en la periferia, el bombardeo de la señal nociceptiva tiene como consecuencia la modulación de la liberación de neurotrasmisores, aumentos en los canales iónicos y la capacidad de respuesta y densidad, y otros cambios (como alteraciones en las vías de señalización citosólicas), de nuevo mediados por las moléculas inflamatorias entre las que se incluyen las citoquinas, las quimioquinas y los neuropéptidos. Se ha demostrado que algunos componentes de este proceso tienen un mecanismo receptor dependiente N-metil D-aspartato (NMDA). Una vez más, el resultado final es un aumento de la capacidad de respuesta de las neuronas nociceptivas en el sistema nervioso central a su entrada aferente normal o por debajo del umbral. Una característica distintiva de la sensibilización es el dolor que está desconectado de las entradas periféricas en curso, un fenómeno frecuente tras LASIK en pacientes cuyos síntomas no reflejan hallazgos oculares superficiales objetivos o “dolor sin mancha”. El proceso de sensibilización central puede ser reversible inicialmente, pero a menudo se convierte en permanente.
El asta dorsal, o en el caso de la córnea, el análogo núcleo trigémino, actúa como intermediario entre los centros de procesamiento central y los sistemas nerviosos periféricos, hogar de la convergencia de los circuitos críticos para la regulación de la modulación inhibitoria descendiente y punto clave en el proceso d sensibilización central. Se cree que alodinia característica del dolor neuropático tiene su origen aquí, en la captación de fibras A8 y C y el interruptor fenotípico a partir del toque contacto inocuo para la transmisión del dolor. El asta dorsal/núcleos espinales del trigémino constituyen un objetivo clínico importante, ya que es el lugar en que los opioides, serotoninérgicos, adrenérgicos alfa-2 y gabapentinoides ejercen muchos de sus efectos para reducir el dolor neuropático por medio de la reducción de la neurotransmisión sináptica excitatoria (actuando presinápticamente) y/o aumentando la modulación inhibitoria. También se han descrito mecanismos supraespinales adicionales que modulan el dolor incluyendo el córtex.
Dolor persistente después de someterse a LASIK: ¿qué podemos aprender de otras enfermedades con dolor persistente postquirúrgico?
El dolor persistente postquirúrgico (DPP) es una entidad conocida que puede suceder después de cualquier intervención quirúrgica. Su principal causa parece ser la lesión nerviosa. Normalmente, se considera que esta entidad está presente en pacientes con dolor que se ha desarrollado tras la cirugía, dolor con duración de al menos 3-6 meses (mucho después del tiempo necesario para la curación de estos tejidos afectados por la cirugía), otras causas de dolor excluídas, dolor de naturaleza neuropática (ardor, punzadas, de tipo electrochoque) y olor que se produce de forma espontánea o en ausencia de la activación de los nociceptores. Los signos clínicos de la hiperalgesia (o expansión de los campos receptivos, como en la hiperalgesia secundaria) o alodinia suelen ayudar a corroborar el diagnóstico del dolor neuropático. Existe una superposición substancial de los factores de riesgo y la epidemiología del dolor ocular post-LASIK y síndromes somáticos DPP, como sería de esperar si los síntomas típicos de ojo seco crónico después de LASIK son de hecho manifestaciones de dolor ocular neuropático persistente.
Los factores de riesgo para el desarrollo del DPP después de operaciones como la amputación, cirugía de mama, toracotomía, herniorrafia, derivación de la arteria coronaria y cesárea incluyen el sexo femenino, edad temprana, presencia y severidad de dolor pre-operatorio persistente, severidad del dolor post-operatorio, tipo de cirugía y factores genéticos. Muchos de estos factores o similares también han sido registrados en el ojo seco después de LASIK y en el ojo seco en general. Un estudio de los factores de riesgo para el desarrollo del ojo seco después de LASIK concluyó que el sexo femenino, la mayor corrección refractiva y una mayor profundidad de ablación son factores de riesgo para el desarrollo del ojo seco a los 6 y 12 meses tras la operación. Sin embargo, otro estudio no identifica el sexo como un factor de riesgo. La sintomatología de ojo seco preexistente es otro factor de riesgo para el ojo seco prolongado tras LASIK. También existen evidencias de la heredabilidad del ojo seco “primario”, es decir, ojo seco no provocado por la cirugía ocular. Por su parte, la genética de la propensión a padecer ojo seco post-operatorio/dolor ocular persistente aún no ha sido estudiada en profundidad. Sin embargo, las variantes funcionales en las citoquinas inflamatorias pueden ser importantes en la susceptibilidad a ojo seco primario. Además de la superposición de los factores de riesgo, la incidencia estimada de los síntomas crónicos tras LASIK encaja perfectamente en el rango de otros síndromes DPP esperados. En algún punto, del 20 al 55% de los pacientes de LASIK desarrollarán, al menos, síntomas leves de ojo seco /dolor ocular persistente, lo cual se solapa con la incidencia esperada del DPP después de cirugía mamaria, ciurugía para la derivación de la arteria coronaria, amputación (30-50%) y toracotomía (30-40%).
Como se mencionó anteriormente, la epidemiología del DPP ha sido evaluada en una variedad de procedimientos quirúrgicos y se han encontrado amplios rangos de su incidencia dependiendo de la cirugía y método de comprobación [Tabla 3]. Se ha descubierto que ciertas cirugías, tales como la mastectomía y la toracotomía, presentan una alta incidencia de DPP. La toracotomía está asociada con un alto daño en los nervios intercostales, cuyo grado se ha descubierto que está relacionado con la severidad del DPP. Dado que el desarrollo del DPP está generalmente relacionado con la lesión del nervio, parece razonable que las técnicas quirúrgicas para minimizar el daño en el nervio puedan reducir su incidencia. Existen múltiples ejemplos de esto. La herniorrafia laparoscópica, en comparación con un procedimiento abierto, puede reducir el riesgo de daño en los nervios y el dolor. La toracotomía con prevención de los músculos resulta en un daño en los nervios menor y una reducción en la incidencia del DPP, en comparación con el enfoque poslateral. Durante la mastectomía se ha observado que la preservación del nervio intercostobraquial reduce la incidencia del dolor crónico. Así mismo, hay evidencias de que la incidencia de los síntomas de dolor ocular persistente post-LASIK difiere según la técnica quirúrgica. La ubicación de la bisagra del colgajo corneal es una variable que ha sido investigada. Algunos estudios informan de un aumento de los síntomas junto con la reducción de la sensación corneal, con una superior en comparación con la localización de la bisagra nasal durante la creación del colgajo corneal. Sin embargo, otros no han encontrado ninguna diferencia en la posición de la bisagra. El fundamento de estas investigaciones se relaciona con la neuroanatomía de la córnea: debido a que los nervios corneales entran principalmente a la córnea en posiciones de las 3 y las 9 en punto, la bisagra nasal secciona sólo una de estas áreas, mientras que la bisagra superior secciona ambas. En 2012, un meta-análisis de 8 ensayos controlados aleatorios (variando de 35 a 212) descubrió que la localización de la bisagra podría tener algún efecto sobre el ojo seco post-operatorio al poco tiempo de la intervención, pero no se encontró diferencia a los 6 meses tras la operación. También se ha investigado la utilización del láser de femtosegundo frente a la queratometría para la creación del colgajo corneal. Un estudio realizado a 183 pacientes asignados al azar a la microqueratomía o al láser de femtosegundo descubrió que la incidencia de los signos y síntomas de ojo seco son significativamente bajos en el caso del láser, aunque, más recientemente, estudios más pequeños no han registrado diferencias. La optimización quirúrgica para evitar la lesión del nervio corneal (en la medida de lo posible) debido a LASIK, sigue siendo una cuestión abierta.
También ha sido investigada la diferencia en la morbilidad asociada a LASIK frente a la queractomía fotorrefractiva (PRK). El PRK es un procedimiento similar para corregir el defecto de refracción; sin embargo, a diferencia de LASIK no utiliza un colgajo corneal y se realiza la ablación directamente sobre la superficie de la córnea. Un estudio prospectivo publicado en el año 2000 demostró una mayor reducción de la secreción lagrimal en los pacientes de LASIK frente a los de PRK a los 6 meses tras la operación, sin embargo, este estudio solo se centró en signos objetivos y no en síntomas de dolor ocular. Otro estudio más reciente comparó la incidencia de los síntomas de ojo seco en 34 pacientes que en un ojo eran tratados con LASIK y en el otro con PRK. La conclusión fue que a los 12 meses no aumentan los síntomas de ojo seco a partir del punto pre-operativo en ninguno de los grupos. Sin embargo, a pesar de ser realizado con el uso de ambas técnicas en cada paciente, con una muestra de sólo 34, no está claro del todo que el estudio sea lo suficientemente consistente como para sacar conclusiones con respecto a la incidencia del ojo seco.
Dolor ocular neuropático después de LASIK: conclusiones para su prevención y tratamiento para los síntomas persistentes
Si aceptamos la idea de que el dolor ocular neuropático es, al menos parcialmente, la base de los síntomas persistentes de ojo seco después de LASIK, esto abre un gran número de posibilidades para la prevención y el tratamiento. Dado que, en la medida de lo que somos conscientes, no se han realizado estudios para evaluar íntegramente la eficacia del tratamiento farmacológico para la prevención del dolor ocular persistente tras LASIK en los humanos, dependemos de lo que conoce sobre el tratamiento del DPP en otras áreas del cuerpo y, por ello, mencionaremos estudios relevantes aplicando estos hallazgos para la prevención del dolor neuropático en el ojo. La gabapentina y la pregabalina (denominados colectivamente “gabapentinoides”) son pilares fundamentales en el tratamiento del dolor neuropático. Como se expuso anteriormente, la modulación de procesos de sensibilización en el asta dorsal es un objetivo clave para el tratamiento farmacológico del DPP. Los gabapentinoides están vinculados a la subunidad regulatoria alfa-2 delta (α2δ) de tipo N y rigen el voltaje de los canales de calcio en los ganglios de la raíz dorsal, en el asta dorsal y en la substancia gris periacueductal, con la finalidad de reducir la neurotransmisión excitatoria. También existen pruebas para el antagonismo del receptor NMDA, que, como se ha discutido anteriormente, puede desempeñar un papel en el proceso de sensibilización central. Además de estas acciones centrales, se ha demostrado que la gabapentina reduce la descarga de los nervios periféricos dañados.
Schmidt et al. han resumido la demostración de que la gabapentina disminuye la incidencia del DPP después de varios procedimientos quirúrgicos en ensayos aleatorios controlados con placebo. Las cirugías en que los gabapentinoides tienen un efecto positivo incluyen la histerectomía abdominal, la herniorrafia, la tiroidectomía, la mastectomía, la artoplastia de rodilla, la cirugía cardíaca y la discectomía lumbar. Las estrategias de dosificación variaron de una alta dosis preoperatoria en una única administración a una baja dosis preoperatoria seguida de una diminución prolongada [tabla 4]
Respecto a LASIK y el procedimiento de corrección de la visión, PRK, los gabapentinoides solo han sido estudiados en el contexto del dolor post-operatorio a corto plazo, y se ha demostrado que disminuye el dolor post-operatorio tras PRK en 2 de los 3 ensayos aleatorios prospectivos hasta la fecha. El más amplio de estos estudios (con una muestra de 150) demostró los efectos positivos de los gabapentinoides y la efectividad equivalente de la gabapentina y la pregabalina. Sin embargo, estos estudios centrados en el dolor post-operatorio inmediato no trata los efectos más a largo plazo de este medicamento, y es importante darse cuenta de que muchos estudios de gabapentinoides en la prevención del DPP hallan este tipo más efectivo en la reducción del riesgo de dolor a largo plazo, pero no en la del dolor post-operatorio inmediato.
Además de los gabapentinoides, también se han usado opioides, agonistas adrenérgicos alpha-2, antidepresivos (concretamente los tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de noripefrina y serotonina) y antagonistas NMDA (ketamina) para tratar el dolor neuropático crónico con éxito. Asimismo, se ha demostrado que los anestésicos locales también reducen el DPP mediante el bloqueo de las señales periféricas hacia el sistema nervioso central.
Se ha descubierto que varios agentes tópicos, tanto la orientación del crecimiento nervioso y la inhibición inflamatoria, mejoran la sensibilidad de la córnea y la regeneración nerviosa después de LASIK en modelos animales. Por ejemplo el crecimiento tópico del tipo insulínico factor-1 (IGF-1) tiene efectos positivos en la ultraestructura de la superficie corneal, en la regeneración nerviosa y en los parámetros lagrimales en comparación con los controles en un conejo modelo de LASIK. En un modelo similar, tanto el factor inhibidor de la migración de macrófagos como una combinación del factor de crecimiento nervioso (FCN), neurotrofina-2, inerleucina-6 y el factor inhibidor de la leucemia mejoraron la sensibilidad corneal (a través del estesiómetro Cochet-Bonnet) de una forma más rápida que otros controles. Otro estudio llevado a cabo con conejos descubrió que los ojos tratados con FCN presentaban una recuperación más temprana y rápida de la sensibilidad de la córnea después de LASIK en comparación con los controles tratados con solución salina equilibrada. Los agentes mencionados no han sido evaluados en humanos; sin embargo, en 2005, un estudio realizado a 35 pacientes encontró una correlación entre los niveles más altos de fluido lagrimal FCN y mejoró la sensación corneal en PRK, al contrario que en los pacientes de LASIK.
Se ha utilizado suero autólogo como substitutorio de la lágrima en pacientes con ojo seco severo. Se cree que estas lágrimas están enriquecidas con factores neurotrópicos que podrían ayudar en la curación del nervio, incluyendo FCN. A pesar del potencial teórico de este tratamiento, en un estudio prospectivo aleatorio con 54 ojos (27 pacientes de sexo masculino) sometidos a LASIK, aunque se registró la mejora de algunos signos oculares del ojo seco en el grupo experimental, no se observaron diferencias en las puntuaciones subjetivas de la sequedad entre los pacientes que usaban lágrimas de suero autólogo tras la operación y los que usaban lágrimas artificiales. Sin embargo, es digno de mención que una muestra de este tamaño implica que este estudio es insuficiente para detectar algo más que una magnitud de efecto muy elevada, por lo que se necesitaría un estudio más amplio para detectar una mejoría de leve a moderada.
LASIK ofrece un modelo quirúrgico electivo ideal para estudiar los factores que influyen en el desarrollo del DPP. Los beneficios de este modelo serían múltiples. Debido a la naturaleza electiva del procedimiento, sabemos la fecha en la que tendrá lugar la cirugía, lo que nos permite monitorear antes y después de esta los factores de riesgo genéticos y ambientales (como síntomas de ojo seco, sensibilidad central o síntomas de dolor crónico), así como realizar examinaciones cuantitativas sensoriales de la córnea, rostro y general antes y después de la cirugía, permitiéndonos definir el curso natural del desarrollo de la enfermedad en individuos susceptibles. El carácter electivo del procedimiento (y la frecuencia con la que se lleva a cabo) también facilita el diseño de ensayos controlados aleatorios de tamaño muestral razonable y con la capacidad apropiada para detectar diferencias derivadas de los factores de riesgo, la eficacia y seguridad de los potenciales tratamientos y la farmacogenómica de la respuesta al tratamiento. Además, LASIK se lleva a cabo de acuerdo con un protocolo estandarizado en el cual se espera que el daño nervioso quizás se reproduzca. El plexo nervioso sub-basal de la córnea solo es accesible para el investigador y puede visualizarse fácilmente con un microscopio confocal.
Los factores de susceptibilidad compartida pueden ser la base del dolor post-quirúrgico persistente, incluso en LASIK
Prácticamente todas las enfermedades surgen de la interacción entre la susceptibilidad genética y factores ambientales, y la aparición del dolor ocular persistente después de la cirugía refractiva no es diferente. Existen ciertos factores ambientales potenciales que influyen en los resultados, entre los que se incluyen la ubicación y tamaño de la bisagra, el tipo de procedimiento (LASIK versus PRK) e incluso, según sugieren algunos expertos, el estrés y la exposición química (al alcohol, drogas o toxinas ambientales). Según se cree, la genética también desempeña un papel importante en la determinación de la variabilidad clínica observada en la nocicepción, el procesamiento del dolor y la respuesta terapéutica. Estos factores genéticos pueden representar un modelo para la predisposición a los síndromes del dolor crónico, incluyendo el DPP como se manifiesta después de LASIK.
Las variantes de ADN funcional (polimorfismos genéticos) son conocidas por afectar a la función neuronal y a la inflamación, por lo que son propensas a modular la presentación clínica del DPP después de LASIK y afectar a la aparición de los síntomas y a su gravedad. Si bien sólo hay unos pocos informes sobre los polimorfismos genéticos y los síntomas de DE primaria, la investigación substancial corrobora el hecho de que los polimorfismos heredados genéticamente, relativamente comunes, son la base de las diferencias individuales en la percepción del dolor, de los comportamientos relacionados con el dolor y del desarrollo síndromes de dolor persistente. Por ejemplo, el COMT (catecol-O-metiltransferasa) es un gen importante cuyas variantes funcionales han sido descritas en más de 100 publicaciones y 30 críticas. Las variantes del COMT se asocian con diversas formas de dolor, como el neuropático, el post-quirúrgico y el dolor intenso post-quirúrgico. Otras variantes genéticas que están asociadas al DPP incluyen el genotipo HLA DRB1*04 y DQB1*03:02 alelo, ambos asociados al dolor crónico tras la reparación de una hernia inguinal (n=189) y hernia de disco lumbar (n=258). Las variantes genéticas en los canales sódicos dependientes del voltaje, ciclohidrolasa GTP y tetrahidrobiopterina también han demostrado una asociación con DPP. En otro estudio, el polimorfismo del gen 1 de citosinas (interleucina [IL] 1 receptor 2 del polimorfismo de nucleótido único [SNP] rs11674595 y 1 haplotipo (IL10 haplotipo A8) se asociaron con DPP después de una cirugía de cáncer de mama. La inflamación también es un componente importante del ojo sejo y se ha informado de polimorfismos en los genes de citosinas proinflamatorias IL1β (SNP rsl1143634) y IL-6R (SNP rs8192284) asociados con los síndromes de ojo seco no-Sjögren en una población de Corea. Este hallazgo tiene sentido intuitivo, ya que la inflamación de la superficie ocular sumada a una propensión genética a la inflamación, puede influir en la neuroplasticidad y contribuir a la disfunción neuronal y al dolor neuropático. Puesto que se dispone de poca información, es necesario investigar más la susceptibilidad genética y las alteraciones epigenéticas asociadas con la severidad y persistencia de los síntomas de ojo seco, incluyendo aquellos que aparecen después de LASIK.
Recientemente, un amplio estudio doble que demostró que los factores genéticos compartidos son la base de una serie de estados de dolor crónico comórbidos que incluyen el dolor crónico musculoesquelético generalizado, el dolor pélvico, el síntrome de intestino irritable y el ojo seco, y que este factor genético latente tiene una heredabilidad estimada del 66%. Este hallazgo respalda la noción de las vías comunes de susceptibilidad y una disposición genética como base del dolor crónico. Nuestros propios datos aún van más allá y demuestran que la presencia del dolor ocular neuropático (manifestado en síntomas típicos de ojo seco) en un individuo está estrechamente asociada a la presencia de 3 o más trastornos de dolor comórbido (observaciones no publicadas en 115 pacientes con ojo seco leve a moderado). Con estos estudios, sólo hemos comenzado a dilucidar los mecanismos de predisposición hereditaria al desarrollo de estos síndromes, entre los que se incluye el ojo seco. Los estudios genómicos para identificar variantes funcionales en genes y vías biológicas serán fundamentales para la susceptibilidad y resistencia a enfermedades en el futuro, con la esperanza de que este tipo de estudios nos permitan entender mejor el mecanismo del desarrollo de los síndromes de DPP al utilizar LASIK como prototipo, y, que conduzcan al descubrimiento de enfoques preventivos tratamientos basados en el mecanismo.
Conclusiones
En este análisis, se han tratado destacar tres puntos principales:
En primer lugar, que tal vez la experiencia persistente de síntomas de sequedad oculares tras LASIK esté mejor conceptualizada como un síndrome de dolor neuropático de la superficie ocular que implica mecanismos tanto de sensibilización periférica y central.
En segundo lugar, teniendo en cuenta esto y respecto de evidencia establecida de las lesiones en los nervios corneales durante el procedimiento LASIK, podemos observar otros síndromes de dolor persistente post-operatorio (DPP) como el prototipo para el tratamiento del dolor neuropático ocular persistente siguiendo procedimientos LASIK, y debemos revisar el uso de neuromoduladores existentes para la prevención y el tratamiento controlando ensayos aleatorios que son apropiadamente impulsados para evaluar la eficacia y la seguridad de enfoques ya conocidos y de otros nuevos.
En tercer lugar, que el desarrollo de DPP en el ojo o cualquier otra parte del cuerpo es el producto de la interacción de factores genéticos y ambientales, y que la comprensión genética de la susceptibilidad a estos trastornos será importante en la realización de la literatura preventiva y en los mecanismos de tratamiento.
Creemos que es importante definir mejor el papel del tratamiento del dolor anti-neuropático en la modulación del aparato sensorial de la función ocular en los pacientes con este complejo de síntomas, e integrar esta táctica en un enfoque multimodal que incluye el tratamiento de daños en la superficie ocular en desarrollo con la protección de la superficie ocular y agentes anti-inflamatorios. Además, los agentes tales como los gabapentinoides, pueden ser esenciales en la reducción de la probabilidad de desarrollo de la sensibilización central por atenuar el tráfico de señales de dolor aferente y la transmisión sináptica excitatoria.
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